—首个利用和黄医药ATTC技术平台打造的研究性候选药物，搭载强效的靶向有效载荷并降低相关毒性 —
— 独特的强效PI3K/PIKK 抑制剂有效载荷，经过优化可充分发挥抗体偶联物的优势，具有定向递送及游离有效载荷血浆暴露量低的特点 —
— 临床前数据显示其具有强大的抗肿瘤活性，并具有协同作用和旁观者杀伤效应 —

香港、上海和新泽西州弗洛勒姆公园2025年10月23日 /美通社/ -- 和黄医药（中国）有限公司（简称"和黄医药"或"HUTCHMED"）（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）于2025年10月22至26日在美国波士顿举行的AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌症治疗国际会议上公布HMPL-A251的临床前数据。HMPL-A251是一款全球首创的PI3K/AKT/mTOR（"PAM"）-HER2 抗体靶向偶联药物（"ATTC"），由高选择性、强效的PI3K/PIKK抑制剂作为有效载荷（payload）和人源化抗HER2 IgG1抗体通过可裂解的连接子（linker）偶联而成。

HER2是一个成熟的治疗靶点。HER2过表达普遍存在于多种肿瘤中，且常与不良预后相关。PAM信号通路作为 HER2的一条关键下游信号通路，一旦发生改变将显著增加对HER2靶向治疗的耐药性。HMPL-A251 通过创新设计，旨在发挥HER2靶向治疗和PAM通路抑制之间的协同作用，从而突破传统细胞毒素抗体偶联药物（"ADC"）以及单一PAM抑制剂的局限性。

在体外实验中，其PI3K/PIKK抑制剂有效载荷在130种肿瘤细胞系中展现出强效、高选择性和广泛的抗肿瘤活性。通过亲水的连接子将该种强效的有效载荷与抗HER2抗体偶联形成的ATTC化合物——HMPL-A251，在与HER2阳性的目标细胞结合后，发生快速内吞、溶酶体运输、释放有效载荷并抑制PAM和PIKK信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡。HMPL-A251在体外模型中表现出HER2依赖的抗肿瘤活性，无论是否伴有PAM通路改变，都能有效抑制HER2阳性肿瘤细胞的生长；而在HER2低表达并伴有PAM改变的细胞系中，HMPL-A251的活性则略有降低。当与HER2阳性细胞共同培养时，HMPL-A251还对HER2无表达细胞展现出旁观者效应。

传统的细胞毒素ADC常常面临与其细胞毒素有效载荷相关的毒性问题。与之不同，ATTC的设计强调将具有调节通路作用的有效载荷精准地递送至肿瘤组织，以提高长期用药的安全性，并为其潜在联合化疗在前线治疗中使用奠定基础。在体内实验中，HMPL-A251表现出优于裸抗体和有效载荷联合给药的优异的抗肿瘤疗效和耐受性。单次静脉注射HMPL-A251可在多种模型中诱导肿瘤消退，其中包括HER2阳性和HER2低表达模型，无论是否伴有PAM改变。疗效与肿瘤组织中的有效载荷浓度和靶点抑制程度密切相关。值得注意的是，与T-DXd（德曲妥珠单抗，一种靶向HER2的ADC）相比，HMPL-A251在大多数试验模型中以等效剂量实现了更佳或相若的疗效。此外，由于游离有效载荷的血浆暴露量远低于HMPL-251剂量，质量比小于 1:500,000，因此有效载荷相关的毒性预计较低。

和黄医药研发负责人兼首席医学官石明博士表示："HMPL‑A251是我们ATTC平台旗下首款候选药物，我们非常高兴分享其研发进展。它在克服基于毒素的ADC局限性以及系统性PAM抑制剂治疗窗口狭窄的问题上有望实现重大突破。通过将选择性PI3K/PIKK抑制与精准的HER2靶向治疗相结合，HMPL-A251实现了强效的抗肿瘤效果，同时保持了良好的安全性。此次公布的令人鼓舞的临床前数据，凸显了其重新定义多种癌症治疗方案的潜力。我们期待推进 HMPL-A251以及更多ATTC候选药物进入临床试验。"

和黄医药计划于2025年底启动HMPL-A251的全球临床试验，并于2026年提交多项其他ATTC候选药物的全球新药临床试验申请。